QuantumBind-RBFE: Accurate Relative Binding Free Energy Calculations Using Neural Network Potentials

要約

タンパク質とリガンドの結合親和性を正確に予測することは、創薬、特にヒットからリードへの段階やリードの最適化段階において極めて重要であるが、リガンド力場の限界が予測精度に影響を与え続けている。本研究では、リガンドに対するニューラルネットワークポテンシャル（NNP）を用いて、相対結合自由エネルギー（RBFE）の精度を検証する。低分子用のTensorNetアーキテクチャに基づく新しいNNPモデル、AceForce 1.0を利用し、すべての重要な化学元素や荷電分子を含む多様な薬物様化合物への適用性を広げた。確立されたベンチマークを使用して、分子力学のGAFF2やNNPsのANI2-xと比較して、結合親和性予測の精度と相関性が全体的に向上したことを示す。OPLS4と比較すると、精度はやや劣りますが、相関性は同等です。また、NNPシミュレーションを2fsのタイムステップで実行できることを示し、これは従来のNNPモデルよりも少なくとも2倍大きく、大幅なスピードアップを実現しました。この結果は、NNPを用いた自由エネルギー計算のさらなる発展への可能性を示すと同時に、現世代ですでに実用化されていることを実証している。コードとNNPモデルは研究用に公開されている。

要約(オリジナル)

Accurate prediction of protein-ligand binding affinities is crucial in drug discovery, particularly during hit-to-lead and lead optimization phases, however, limitations in ligand force fields continue to impact prediction accuracy. In this work, we validate relative binding free energy (RBFE) accuracy using neural network potentials (NNPs) for the ligands. We utilize a novel NNP model, AceForce 1.0, based on the TensorNet architecture for small molecules that broadens the applicability to diverse drug-like compounds, including all important chemical elements and supporting charged molecules. Using established benchmarks, we show overall improved accuracy and correlation in binding affinity predictions compared with GAFF2 for molecular mechanics and ANI2-x for NNPs. Slightly less accuracy but comparable correlations with OPLS4. We also show that we can run the NNP simulations at 2 fs timestep, at least two times larger than previous NNP models, providing significant speed gains. The results show promise for further evolutions of free energy calculations using NNPs while demonstrating its practical use already with the current generation. The code and NNP model are publicly available for research use.

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