A Multi-Grained Symmetric Differential Equation Model for Learning Protein-Ligand Binding Dynamics

要約

創薬において、タンパク質とリガンドの結合に関する分子動力学 (MD) シミュレーションは、結合親和性の予測、輸送特性の推定、およびポケット サイトの探索のための強力なツールを提供します。
より優れた数値手法によって、また最近では機械学習 (ML) 手法を利用することで、MD シミュレーションの効率を向上させてきた長い歴史があります。
しかし、延長されたタイムスケールのシミュレーションの正確なモデリングなどの課題はまだ残っています。
この問題に対処するために、数値 MD を容易にし、タンパク質-リガンド結合ダイナミクスの正確なシミュレーションを提供できる最初の ML サロゲートである NeuralMD を提案します。
我々は、物理学に基づいた新しいマルチグレイングループ対称フレームワークを組み込んだ原理的なアプローチを提案します。
具体的には、(1) ベクトルフレームを用いて群対称性を満たし、多レベルのタンパク質-リガンド相互作用を捉える BindingNet モデル、(2) ニュートン力学に基づいて軌跡を学習する拡張神経微分方程式ソルバーを提案します。
この実験では、10 個の単一軌道バインディング シミュレーション タスクと 3 つの複数軌道バインディング シミュレーション タスクを設計します。
私たちは、NeuralMD の効率と有効性を実証し、標準的な数値 MD シミュレーションと比較して 1,000 倍以上の高速化を達成しました。
また、NeuralMD は他のすべての ML アプローチよりも優れており、再構築エラーを最大 15 倍の削減と有効性の 70% の向上を達成します。
さらに、予測された軌道の振動が他の機械学習手法の振動よりもグラウンドトゥルースの力学とより密接に一致していることを定性的に示しています。
私たちは、NeuralMD がタンパク質-リガンド動態のシミュレーションにおける新しい研究パラダイムの基礎を築くと信じています。

要約(オリジナル)

In drug discovery, molecular dynamics (MD) simulation for protein-ligand binding provides a powerful tool for predicting binding affinities, estimating transport properties, and exploring pocket sites. There has been a long history of improving the efficiency of MD simulations through better numerical methods and, more recently, by utilizing machine learning (ML) methods. Yet, challenges remain, such as accurate modeling of extended-timescale simulations. To address this issue, we propose NeuralMD, the first ML surrogate that can facilitate numerical MD and provide accurate simulations in protein-ligand binding dynamics. We propose a principled approach that incorporates a novel physics-informed multi-grained group symmetric framework. Specifically, we propose (1) the BindingNet model that satisfies group symmetry using vector frames and captures the multi-level protein-ligand interactions, and (2) an augmented neural differential equation solver that learns the trajectory under Newtonian mechanics. For the experiment, we design ten single-trajectory and three multi-trajectory binding simulation tasks. We demonstrate the efficiency and effectiveness of NeuralMD, achieving over 1K$\times$ speedup compared to standard numerical MD simulations. NeuralMD also outperforms all other ML approaches, achieving up to 15$\times$ reduction in reconstruction error and 70% increase in validity. Additionally, we qualitatively illustrate that the oscillations in the predicted trajectories align more closely with ground-truth dynamics than those of other machine-learning methods. We believe NeuralMD paves the foundation for a new research paradigm in simulating protein-ligand dynamics.

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