General Binding Affinity Guidance for Diffusion Models in Structure-Based Drug Design

要約

Structure-Based Drug Design (SBDD) は、指定されたタンパク質ポケットに強力かつ特異的に結合する有効なリガンドの生成に焦点を当てています。
いくつかの方法では、SBDD の機械学習を使用して、目的のタンパク質ポケットの構造に応じて 3D 空間でこれらのリガンドを生成します。
最近、拡散モデルは、原子の位置と種類の基礎となる分布をモデル化することで成功を収めています。
これらの方法はタンパク質ポケットの構造の詳細を考慮するのには効果的ですが、結合親和性を明確に考慮できないことがよくあります。
結合親和性は、リガンドがタンパク質ポケットにどれだけ強く結合するかを特徴づけ、結合プロセスに関連する自由エネルギーの変化によって測定されます。
これは、リガンドとタンパク質ポケット間の相互作用の有効性をベンチマークするための最も重要な指標の 1 つです。
これに対処するために、我々は BADGER: 改良を強化した結合親和性拡散ガイダンスを提案します。
BADGER は、タンパク質とリガンドの結合を改善する方向に拡散サンプリング プロセスを導くための一般的なガイダンス手法であり、リガンドとタンパク質間の結合親和性の分布を調整することができます。
私たちの手法は、ニューラル ネットワーク (NN) を使用してエネルギー関数をモデル化することによって可能になります。エネルギー関数は、一般に AutoDock Vina (ADV) によって近似されます。
ADV のエネルギー関数は微分不可能であり、リガンドと標的タンパク質受容体の間の相互作用に基づいて親和性を推定します。
微分可能なエネルギー関数プロキシとして NN を使用することにより、学習したエネルギー関数の勾配を、トレーニングされた拡散モデル上のガイダンス方法として利用します。
私たちの方法は、生成されたリガンドのタンパク質受容体に対する結合親和性を最大 60% 向上させ、以前の機械学習方法を大幅に上回ったことを示します。
また、私たちのガイダンス方法が柔軟であり、他の普及ベースの SBDD フレームワークに簡単に適用できることも示します。

要約(オリジナル)

Structure-Based Drug Design (SBDD) focuses on generating valid ligands that strongly and specifically bind to a designated protein pocket. Several methods use machine learning for SBDD to generate these ligands in 3D space, conditioned on the structure of a desired protein pocket. Recently, diffusion models have shown success here by modeling the underlying distributions of atomic positions and types. While these methods are effective in considering the structural details of the protein pocket, they often fail to explicitly consider the binding affinity. Binding affinity characterizes how tightly the ligand binds to the protein pocket, and is measured by the change in free energy associated with the binding process. It is one of the most crucial metrics for benchmarking the effectiveness of the interaction between a ligand and protein pocket. To address this, we propose BADGER: Binding Affinity Diffusion Guidance with Enhanced Refinement. BADGER is a general guidance method to steer the diffusion sampling process towards improved protein-ligand binding, allowing us to adjust the distribution of the binding affinity between ligands and proteins. Our method is enabled by using a neural network (NN) to model the energy function, which is commonly approximated by AutoDock Vina (ADV). ADV’s energy function is non-differentiable, and estimates the affinity based on the interactions between a ligand and target protein receptor. By using a NN as a differentiable energy function proxy, we utilize the gradient of our learned energy function as a guidance method on top of any trained diffusion model. We show that our method improves the binding affinity of generated ligands to their protein receptors by up to 60\%, significantly surpassing previous machine learning methods. We also show that our guidance method is flexible and can be easily applied to other diffusion-based SBDD frameworks.

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