AUTODIFF: Autoregressive Diffusion Modeling for Structure-based Drug Design

要約

標的タンパク質と強固に結合する分子を作り出すことを目的とした構造ベースドラッグデザイン（SBDD）は、創薬において不可欠な問題であり、これまでのアプローチは初期の成功を収めてきた。しかし、既存の手法の多くは、無効な局所構造や非現実的なコンフォメーションの問題に依然として悩まされており、その主な原因は、結合角やねじれ角の傾きの悪さである。これらの問題を軽減するために、我々は拡散に基づくフラグメント単位の自己回帰生成モデルであるAUTODIFFを提案する。具体的には、まず分子の局所構造のコンフォメーションを保持するコンフォーマル・モチーフと名付けた新しい分子集合戦略を設計し、次にSE(3)-equivariant convolutional networkを用いてタンパク質-リガンド複合体の相互作用を符号化し、拡散モデリングによりモチーフごとに分子を生成する。さらに、SBDDの評価フレームワークを改良し、生成される分子の分子量を同じ範囲に制限することで、より公平で実用的な評価を可能にする。CrossDocked2020を用いた広範な実験により、本アプローチが、高い結合親和性を維持しながら、妥当な構造とコンフォメーションを持つ現実的な分子を生成することにおいて、既存のモデルを凌駕することが実証された。

要約(オリジナル)

Structure-based drug design (SBDD), which aims to generate molecules that can bind tightly to the target protein, is an essential problem in drug discovery, and previous approaches have achieved initial success. However, most existing methods still suffer from invalid local structure or unrealistic conformation issues, which are mainly due to the poor leaning of bond angles or torsional angles. To alleviate these problems, we propose AUTODIFF, a diffusion-based fragment-wise autoregressive generation model. Specifically, we design a novel molecule assembly strategy named conformal motif that preserves the conformation of local structures of molecules first, then we encode the interaction of the protein-ligand complex with an SE(3)-equivariant convolutional network and generate molecules motif-by-motif with diffusion modeling. In addition, we also improve the evaluation framework of SBDD by constraining the molecular weights of the generated molecules in the same range, together with some new metrics, which make the evaluation more fair and practical. Extensive experiments on CrossDocked2020 demonstrate that our approach outperforms the existing models in generating realistic molecules with valid structures and conformations while maintaining high binding affinity.

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