Reconstructing Heterogeneous Cryo-EM Molecular Structures by Decomposing Them into Polymer Chains

要約

極低温電子顕微鏡 (cryo-EM) は、原子に近い解像度まで 3D 生体分子構造を再構築できるようにすることで、構造生物学を変革しました。
ただし、3D 構造は大幅な形状変化を示す可能性があるため、3D 再構成プロセスは依然として困難です。一方、2D 画像取得では信号対雑音比が低く、処理に時間がかかる非常に大規模なデータセットを取得する必要があります。
現在の再構成方法は、正確ではあるが計算コストが高くつくか、高速ではあるが分子形状の大きな変動を物理的に妥当性のあるモデルが欠如しています。
このギャップを埋めるために、ポリマー インスタンス (チェーン) の剛体変換を介して生体分子の大きな変形をエンコードしながら、生物物理学のノーマル モード解析フレームワークで生体分子のより微細な形状の変化を表現する CryoChains を提案します。
ヒト $\text{GABA}_{\text{B}}$ と熱ショックタンパク質に関する私たちの合成データ実験は、CryoChains が生体分子の不均一な構造を生物物理学に基づいて定量化し、同時に生体分子の 3D 分子構造を再構築することを示しています。
現在の最速で解釈可能な深層学習方法と比較して解像度が向上しました。

要約(オリジナル)

Cryogenic electron microscopy (cryo-EM) has transformed structural biology by allowing to reconstruct 3D biomolecular structures up to near-atomic resolution. However, the 3D reconstruction process remains challenging, as the 3D structures may exhibit substantial shape variations, while the 2D image acquisition suffers from a low signal-to-noise ratio, requiring to acquire very large datasets that are time-consuming to process. Current reconstruction methods are precise but computationally expensive, or faster but lack a physically-plausible model of large molecular shape variations. To fill this gap, we propose CryoChains that encodes large deformations of biomolecules via rigid body transformation of their polymer instances (chains), while representing their finer shape variations with the normal mode analysis framework of biophysics. Our synthetic data experiments on the human $\text{GABA}_{\text{B}}$ and heat shock protein show that CryoChains gives a biophysically-grounded quantification of the heterogeneous conformations of biomolecules, while reconstructing their 3D molecular structures at an improved resolution compared to the current fastest, interpretable deep learning method.

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