Data-driven Discovery of Biophysical T Cell Receptor Co-specificity Rules

要約

T細胞受容体（TCR）とそのリガンドとの間の生物物理学的相互作用は、細胞免疫応答の特異性を決定します。
しかし、受容体とリガンドの膨大な多様性は、異なるリガンドによって作成された明確な結合親和性の風景全体で一般化可能なルールを発見することを困難にしました。
ここでは、TCRがリガンドに特異性を共有するかどうかを予測する生物物理学的ルールを発見するための最適化フレームワークを提示します。
SARS-COV-2ペプチドのコレクションに関連するTCRSにこのフレームワークを適用すると、Co特異性が受容体間のアミノ酸の違いのタイプと位置にどのように依存するかを体系的に特徴付けます。
また、推測された規則は、トレーニング中に見られるものと非常に類似しているリガンドに一般化することを実証します。
我々の分析では、置換されたアミノ酸間の立体特性の一致は、進化の代替性を顕著に決定する疎水性特性よりも、受容体のCo特異性赤の方が重要であることが明らかになりました。
また、分析は、特異性のためにペプチドと直接接触しない位置の実質的な重要性を定量化します。
これらの発見は、適応免疫応答の特異性を支える分子メカニズムを明らかにするデータ駆動型アプローチの可能性を強調しています。

要約(オリジナル)

The biophysical interactions between the T cell receptor (TCR) and its ligands determine the specificity of the cellular immune response. However, the immense diversity of receptors and ligands has made it challenging to discover generalizable rules across the distinct binding affinity landscapes created by different ligands. Here, we present an optimization framework for discovering biophysical rules that predict whether TCRs share specificity to a ligand. Applying this framework to TCRs associated with a collection of SARS-CoV-2 peptides we systematically characterize how co-specificity depends on the type and position of amino-acid differences between receptors. We also demonstrate that the inferred rules generalize to ligands highly dissimilar to any seen during training. Our analysis reveals that matching of steric properties between substituted amino acids is more important for receptor co-specificity red than the hydrophobic properties that prominently determine evolutionary substitutability. Our analysis also quantifies the substantial importance of positions not in direct contact with the peptide for specificity. These findings highlight the potential for data-driven approaches to uncover the molecular mechanisms underpinning the specificity of adaptive immune responses.

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