Pharmacophore-Conditioned Diffusion Model for Ligand-Based De Novo Drug Design

要約

生物活性分子の開発は、特に構造的または機能的なデータを欠く新しいターゲットのために、創薬の中心的で時間的かつコストがかかる課題のままです。
ファーマコフォアモデリングは、生物学的標的に対する分子生物活性に必要な主要な特徴をキャプチャするための代替案を提示します。
この作業では、3D分子生成のためのファーマコフォアコンディショニング拡散モデルであるPharmadiffを提示します。
Pharmadiffは、変圧器ベースのアーキテクチャを採用して、3Dファーマコフォアの原子ベースの表現を生成プロセスに統合し、事前に定義された薬物型仮説に沿った3D分子グラフの正確な生成を可能にします。
包括的なテストを通じて、Pharmadiffは、リガンドベースの薬物設計方法と比較して、3D薬物型の制約を一致させる上で優れた性能を示します。
さらに、標的タンパク質構造を必要とせずに、構造ベースの薬物設計におけるさまざまなタンパク質でより高いドッキングスコアを達成します。
Pharmacophoreモデリングを3D生成技術と統合することにより、Pharmadiffは合理的な薬物設計のための強力で柔軟なフレームワークを提供します。

要約(オリジナル)

Developing bioactive molecules remains a central, time- and cost-heavy challenge in drug discovery, particularly for novel targets lacking structural or functional data. Pharmacophore modeling presents an alternative for capturing the key features required for molecular bioactivity against a biological target. In this work, we present PharmaDiff, a pharmacophore-conditioned diffusion model for 3D molecular generation. PharmaDiff employs a transformer-based architecture to integrate an atom-based representation of the 3D pharmacophore into the generative process, enabling the precise generation of 3D molecular graphs that align with predefined pharmacophore hypotheses. Through comprehensive testing, PharmaDiff demonstrates superior performance in matching 3D pharmacophore constraints compared to ligand-based drug design methods. Additionally, it achieves higher docking scores across a range of proteins in structure-based drug design, without the need for target protein structures. By integrating pharmacophore modeling with 3D generative techniques, PharmaDiff offers a powerful and flexible framework for rational drug design.

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