Fragment-Masked Diffusion for Molecular Optimization

要約

分子最適化は、薬物の有効性を高め、副作用を最小限に抑えるために分子構造を改良し、最終的には医薬品開発プロセスを加速することを目的とした創薬の重要な側面です。
多くの分子最適化方法が提案されており、創薬の発見を大幅に進めています。
これらの方法は、主に特定の薬物標的構造または疾患との闘いにおける仮説の役割を理解することに関する方法です。
ただし、利用可能な限られた数のターゲットや明確な構造をキャプチャする困難などの課題は、革新的な医薬品開発を妨げています。
対照的に、表現型創薬（PDD）は明確なターゲット構造に依存せず、新規および偏りのない多菌類科学の署名でヒットを特定できます。
その結果、PDDベースの分子最適化は、表現型活性を最適化しながら潜在的な安全リスクを減らし、それにより臨床的成功の可能性を高めます。
したがって、PDD（FMOP）に基づくフラグメントマスク分子最適化法を提案します。
FMOPは、回帰のない拡散モデルを採用して、分子マスク領域を条件付きで最適化し、同様の足場で新しい分子を効果的に生成します。
大規模な薬物応答データセットGDSCV2では、985細胞株すべてにわたって潜在的な分子を最適化します。
全体的な実験は、シリコ内最適化の成功率が95.4 \％に達し、平均有効性が7.5 \％に達することを示しています。
さらに、FMOPが効果的で堅牢な分子最適化方法であることを確認して、広範なアブレーションおよび視覚化実験を実施します。
このコードは、https：//anonymous.4open.science/r/fmop-98c2で入手できます。

要約(オリジナル)

Molecular optimization is a crucial aspect of drug discovery, aimed at refining molecular structures to enhance drug efficacy and minimize side effects, ultimately accelerating the overall drug development process. Many molecular optimization methods have been proposed, significantly advancing drug discovery. These methods primarily on understanding the specific drug target structures or their hypothesized roles in combating diseases. However, challenges such as a limited number of available targets and a difficulty capturing clear structures hinder innovative drug development. In contrast, phenotypic drug discovery (PDD) does not depend on clear target structures and can identify hits with novel and unbiased polypharmacology signatures. As a result, PDD-based molecular optimization can reduce potential safety risks while optimizing phenotypic activity, thereby increasing the likelihood of clinical success. Therefore, we propose a fragment-masked molecular optimization method based on PDD (FMOP). FMOP employs a regression-free diffusion model to conditionally optimize the molecular masked regions, effectively generating new molecules with similar scaffolds. On the large-scale drug response dataset GDSCv2, we optimize the potential molecules across all 985 cell lines. The overall experiments demonstrate that the in-silico optimization success rate reaches 95.4\%, with an average efficacy increase of 7.5\%. Additionally, we conduct extensive ablation and visualization experiments, confirming that FMOP is an effective and robust molecular optimization method. The code is available at: https://anonymous.4open.science/r/FMOP-98C2.

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