Enhanced Sampling, Public Dataset and Generative Model for Drug-Protein Dissociation Dynamics

要約

薬物タンパク質の結合と解離のダイナミクスは、生物系における分子相互作用を理解するための基本です。
薬物タンパク質相互作用研究のための多くのツール、特に人工知能（AI）ベースの生成モデルが登場していますが、結合/解離の速度論とダイナミクスに関する予測ツールは依然として限られています。
この問題に対処するために、分子動力学（MD）シミュレーション、強化されたサンプリング、およびAI生成モデルを組み合わせた新しい研究パラダイムを提案します。
MDシミュレーションで薬物タンパク質解離プロセスを効率的に実装し、自由エネルギー表面（FES）を推定するための強化されたサンプリング戦略を提案します。
このサンプリング戦略に基づいてMDシミュレーションのプログラムパイプラインを構築したため、約1,300万フレームを含む26,612の薬物 – タンパク質解離軌跡を含むデータセットを生成しました。
この解離ダイナミクスデータセットDD-13Mに名前を付け、それを使用して、衝突のない解離軌跡を生成することができる深い等量生成モデルのバインディングフローを訓練しました。
DD-13Mデータベースとバインディングフローモデルは、計算構造生物学の大幅な進歩を表しており、薬物タンパク質相互作用の機械学習研究における幅広い適用性を予想しています。
私たちの継続的な取り組みは、この方法をより広範な薬物タンパク質複合体を含むように拡大し、経路予測における新しい用途を探索することに焦点を当てています。

要約(オリジナル)

Drug-protein binding and dissociation dynamics are fundamental to understanding molecular interactions in biological systems. While many tools for drug-protein interaction studies have emerged, especially artificial intelligence (AI)-based generative models, predictive tools on binding/dissociation kinetics and dynamics are still limited. We propose a novel research paradigm that combines molecular dynamics (MD) simulations, enhanced sampling, and AI generative models to address this issue. We propose an enhanced sampling strategy to efficiently implement the drug-protein dissociation process in MD simulations and estimate the free energy surface (FES). We constructed a program pipeline of MD simulations based on this sampling strategy, thus generating a dataset including 26,612 drug-protein dissociation trajectories containing about 13 million frames. We named this dissociation dynamics dataset DD-13M and used it to train a deep equivariant generative model UnbindingFlow, which can generate collision-free dissociation trajectories. The DD-13M database and UnbindingFlow model represent a significant advancement in computational structural biology, and we anticipate its broad applicability in machine learning studies of drug-protein interactions. Our ongoing efforts focus on expanding this methodology to encompass a broader spectrum of drug-protein complexes and exploring novel applications in pathway prediction.

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