Deciphering the unique dynamic activation pathway in a G protein-coupled receptor enables unveiling biased signaling and identifying cryptic allosteric sites in conformational intermediates

要約

クラスA Gタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであるニューロテンシン受容体1（NTSR1）は、ドーパミン作動性ニューロン活性の調節とオピオイド非依存性鎮痛の誘発に重要な役割を果たします。
最近の研究では、NTSR1でのアレスチンバイアスシグナル伝達を促進することで、精神刺激剤などの乱用の薬物が減少する可能性があり、それにより、人間の依存症関連障害を治療するための潜在的な手段を提供する可能性があることが示唆されています。
この研究では、弾力性のあるバンドベースの分子動力学シミュレーション、マルコフ状態モデル、時間的通信ネットワーク分析、サイト指向変異誘発、および適合バイオセンサーを組み合わせた新しい計算および実験的アプローチを利用して、NTSR1活性化とバイアスシグナル伝達の根底にある複雑なメカニズムを探求しました。
私たちの研究は、NTSR1活性化に関連する動的な段階的遷移メカニズムと活性化される伝送ネットワークを明らかにしています。
また、NTSR1シグナル伝達における一意の極性ネットワーク、非保存イオンロック、および芳香族クラスター間の複雑な相互作用に対する貴重な洞察をもたらします。
さらに、活性化経路内の中間状態に存在する受容体の細胞内領域に位置する不可解なアロステリック部位を特定しました。
集合的に、これらの発見は、NTSR1活性化のより深い理解と原子レベルでの偏ったシグナル伝達に貢献し、それによってGタンパク質結合受容体生物学、生物物理学、および医学の領域におけるNTSR1アロステリックモジュレーターの開発のための潜在的な戦略を提供します。

要約(オリジナル)

Neurotensin receptor 1 (NTSR1), a member of the Class A G protein-coupled receptor superfamily, plays an important role in modulating dopaminergic neuronal activity and eliciting opioid-independent analgesia. Recent studies suggest that promoting \{beta}-arrestin-biased signaling in NTSR1 may diminish drugs of abuse, such as psychostimulants, thereby offering a potential avenue for treating human addiction-related disorders. In this study, we utilized a novel computational and experimental approach that combined nudged elastic band-based molecular dynamics simulations, Markov state models, temporal communication network analysis, site-directed mutagenesis, and conformational biosensors, to explore the intricate mechanisms underlying NTSR1 activation and biased signaling. Our study reveals a dynamic stepwise transition mechanism and activated transmission network associated with NTSR1 activation. It also yields valuable insights into the complex interplay between the unique polar network, non-conserved ion locks, and aromatic clusters in NTSR1 signaling. Moreover, we identified a cryptic allosteric site located in the intracellular region of the receptor that exists in an intermediate state within the activation pathway. Collectively, these findings contribute to a more profound understanding of NTSR1 activation and biased signaling at the atomic level, thereby providing a potential strategy for the development of NTSR1 allosteric modulators in the realm of G protein-coupled receptor biology, biophysics, and medicine.

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