HybridLinker: Topology-Guided Posterior Sampling for Enhanced Diversity and Validity in 3D Molecular Linker Generation

要約

リンカー生成は、分子断片が多様な薬物候補に組み立てられる鉛最適化やProtac設計などの創薬アプリケーションで重要です。
既存の方法は、3Dポイントクラウド（PC）の使用に基づいて、PCのないPC認識カテゴリに分類されます。
PCフリーモデルは多様性を優先しますが、PCの制約を見落としているために低い妥当性に苦しんでいますが、PC認識モデルはより高い妥当性を確保しますが、厳格なPCの制約を実施することにより多様性を制限します。
追加のトレーニングなしでこれらのトレードオフを克服するために、ハイブリッドリンカーを提案します。ハイブリッドリンカーは、前提条件のPCのないモデルからの多様なボンディングトポロジをガイダンスとして提供することにより、PC認識の推論を強化するフレームワークを提案します。
そのコアでは、PCフリーおよびPC認識スペースで動作する最初の拡散後部サンプリング（DPS）メソッドであるLinkerDPSを提案し、エネルギーに触発された関数を介して3Dポイント雲を橋渡しします。
PCのないモデルの多様なサンプリング分布をPC認識分布に転送することにより、ハイブリッドリンカーはベースラインを大幅かつ一貫して上回り、基本的な分子設計と応用プロパティの最適化タスクの妥当性と多様性の両方を改善し、分子およびグラフの新しいDPSフレームワークを確立します
イメージングを超えたドメイン。

要約(オリジナル)

Linker generation is critical in drug discovery applications such as lead optimization and PROTAC design, where molecular fragments are assembled into diverse drug candidates. Existing methods fall into PC-Free and PC-Aware categories based on their use of 3D point clouds (PC). PC-Free models prioritize diversity but suffer from lower validity due to overlooking PC constraints, while PC-Aware models ensure higher validity but restrict diversity by enforcing strict PC constraints. To overcome these trade-offs without additional training, we propose HybridLinker, a framework that enhances PC-Aware inference by providing diverse bonding topologies from a pretrained PC-Free model as guidance. At its core, we propose LinkerDPS, the first diffusion posterior sampling (DPS) method operating across PC-Free and PC-Aware spaces, bridging molecular topology with 3D point clouds via an energy-inspired function. By transferring the diverse sampling distribution of PC-Free models into the PC-Aware distribution, HybridLinker significantly and consistently surpasses baselines, improving both validity and diversity in foundational molecular design and applied property optimization tasks, establishing a new DPS framework in the molecular and graph domains beyond imaging.

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