Predicting gene essentiality and drug response from perturbation screens in preclinical cancer models with LEAP: Layered Ensemble of Autoencoders and Predictors

要約

遺伝的、化学的、または環境的摂動の影響が疾患モデルで体系的にテストされている前臨床摂動スクリーンは、その規模と因果的性質のために機械学習強化された薬物発見に大きな有望を抱えています。
予測モデルは、分子プロファイルに基づいて、以前にテストされていない疾患モデルの摂動応答を推測できます。
これらのシリコラベルは、データベースを拡張し、実験的な優先順位付けを導くことができます。
ただし、摂動固有の効果をモデリングし、多様な生物学的コンテキスト全体で堅牢な予測性能を生成することはとらえどころのないままです。
堅牢性と一般化を改善するための新しいアンサンブルフレームワークであるLeap（自動エンコーダーと予測子の層状アンサンブル）を紹介します。
LEAPは、複数のダマ（データ増強されたマスクされた自動エンコーダー）表現とラッソレグレッサーを活用します。
さまざまなランダム初期化から学んだ多様な遺伝子発現表現モデルを組み合わせることにより、LEAPは、目に見えない細胞株、組織、疾患モデルの遺伝子の本質または薬物応答を予測する際に一貫して最先端のアプローチを上回ります。
特に、我々の結果は、予測モデルだけでなく、アンサンミング表現モデルが優れた予測パフォーマンスをもたらすことを示しています。
パフォーマンスの向上を超えて、LEAPは計算上効率的であり、最小限のハイパーパラメーターチューニングを必要とするため、有望なターゲットに優先順位を付け、バイオマーカー駆動型の層別化をサポートするために、創薬パイプラインに容易に組み込むことができます。
この作業で使用されているコードとデータセットは、公開されています。

要約(オリジナル)

Preclinical perturbation screens, where the effects of genetic, chemical, or environmental perturbations are systematically tested on disease models, hold significant promise for machine learning-enhanced drug discovery due to their scale and causal nature. Predictive models can infer perturbation responses for previously untested disease models based on molecular profiles. These in silico labels can expand databases and guide experimental prioritization. However, modelling perturbation-specific effects and generating robust prediction performances across diverse biological contexts remain elusive. We introduce LEAP (Layered Ensemble of Autoencoders and Predictors), a novel ensemble framework to improve robustness and generalization. LEAP leverages multiple DAMAE (Data Augmented Masked Autoencoder) representations and LASSO regressors. By combining diverse gene expression representation models learned from different random initializations, LEAP consistently outperforms state-of-the-art approaches in predicting gene essentiality or drug responses in unseen cell lines, tissues and disease models. Notably, our results show that ensembling representation models, rather than prediction models alone, yields superior predictive performance. Beyond its performance gains, LEAP is computationally efficient, requires minimal hyperparameter tuning and can therefore be readily incorporated into drug discovery pipelines to prioritize promising targets and support biomarker-driven stratification. The code and datasets used in this work are made publicly available.

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