Accurate Pocket Identification for Binding-Site-Agnostic Docking

要約

薬物投与可能なポケットを正確に同定することは、構造に基づく薬物設計に不可欠である。しかし、ほとんどのポケット同定アルゴリズ ムは、下流のドッキング性能よりも幾何学的特性を優先している。この限界に対処するため、我々はドッキングワークフローとシームレスに統合できるポケット探索アルゴリズムRAPID-Netを開発しました。RAPID-Net は、AutoDock Vina をガイドする際、PoseBusters ベンチマークで DiffBindFR を上回り、AlphaFold 3 では全体として処理できないような大きなタンパク質のブラインドドッキングを可能にします。さらに、RAPID-Netは、PoseBusters、Astex Diverse Set、BU48、Coach420などの多様なデータセットにおいて、ドッキング精度とポケットとリガンドの交差率でPUResNetとKalasantyを上回っています。精度を「アンサンブルの中に正しいポーズが少なくとも1つあること」として評価した場合、RAPID-NetはPoseBustersベンチマークにおいてAlphaFold 3を上回った。このことは、AlphaFold 3に代わるコスト効率と競争力のあるドッキングのための適切なポーズ再重み付けツールによって、我々のアプローチがさらに改善できることを示唆している。最後に、治療に関連するいくつかの例を用いて、RAPID-Netの遠隔機能部位を同定する能力を実証し、革新的な治療薬の開発を促進する可能性を強調する。

要約(オリジナル)

Accurate identification of druggable pockets is essential for structure-based drug design. However, most pocket-identification algorithms prioritize their geometric properties over downstream docking performance. To address this limitation, we developed RAPID-Net, a pocket-finding algorithm for seamless integration with docking workflows. When guiding AutoDock Vina, RAPID-Net outperforms DiffBindFR on the PoseBusters benchmark and enables blind docking on large proteins that AlphaFold 3 cannot process as a whole. Furthermore, RAPID-Net surpasses PUResNet and Kalasanty in docking accuracy and pocket-ligand intersection rates across diverse datasets, including PoseBusters, Astex Diverse Set, BU48, and Coach420. When accuracy is evaluated as “at least one correct pose in the ensemble”, RAPID-Net outperforms AlphaFold 3 on the PoseBusters benchmark, suggesting that our approach can be further improved with a suitable pose reweighting tool offering a cost-effective and competitive alternative to AlphaFold 3 for docking. Finally, using several therapeutically relevant examples, we demonstrate the ability of RAPID-Net to identify remote functional sites, highlighting its potential to facilitate the development of innovative therapeutics.

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