A unified cross-attention model for predicting antigen binding specificity to both HLA and TCR molecules

要約

免疫チェックポイント阻害剤は、さまざまな種類の腫瘍に対して有望な臨床効果を示していますが、免疫チェックポイント阻害剤の恩恵を受ける患者の割合は依然として低いままです。
腫瘍抗原と HLA-I/TCR 分子の間の結合は、抗原提示と T 細胞活性化を決定し、それによって免疫療法応答において重要な役割を果たします。
この論文では、両方の受容体へのペプチドの結合を同時に予測し、抗原免疫原性のより包括的な評価を提供するように設計された統合クロスアテンショントランスフォーマーモデルである UnifyImmun を提案します。
私たちは、仮想敵対トレーニングを使用して、エンコーダーにより表現力豊かな特徴を抽出させることで、これら 2 つのタスクが相互に強化できるようにする 2 フェーズ戦略を考案しました。
私たちの方法は、複数の独立した外部テストセットでの pHLA と pTCR の両方の結合を予測する際に優れたパフォーマンスを示します。
特に、トレーニングセットにペプチドが見られない大規模なCOVID-19 pTCR結合テストセットでは、我々の方法は現在の最先端の方法より10%以上優れています。
予測された結合スコアは、2 つの臨床コホートにおける免疫療法反応および臨床転帰と有意に相関しています。
さらに、クロスアテンションスコアと統合された勾配により、ペプチドの受容体への結合に重要なアミノ酸部位が明らかになります。
本質的に、私たちのアプローチは、抗原の免疫原性の包括的な評価に向けた重要な一歩を示しています。

要約(オリジナル)

The immune checkpoint inhibitors have demonstrated promising clinical efficacy across various tumor types, yet the percentage of patients who benefit from them remains low. The bindings between tumor antigens and HLA-I/TCR molecules determine the antigen presentation and T-cell activation, thereby playing an important role in the immunotherapy response. In this paper, we propose UnifyImmun, a unified cross-attention transformer model designed to simultaneously predict the bindings of peptides to both receptors, providing more comprehensive evaluation of antigen immunogenicity. We devise a two-phase strategy using virtual adversarial training that enables these two tasks to reinforce each other mutually, by compelling the encoders to extract more expressive features. Our method demonstrates superior performance in predicting both pHLA and pTCR binding on multiple independent and external test sets. Notably, on a large-scale COVID-19 pTCR binding test set without any seen peptide in training set, our method outperforms the current state-of-the-art methods by more than 10\%. The predicted binding scores significantly correlate with the immunotherapy response and clinical outcomes on two clinical cohorts. Furthermore, the cross-attention scores and integrated gradients reveal the amino-acid sites critical for peptide binding to receptors. In essence, our approach marks a significant step toward comprehensive evaluation of antigen immunogenicity.

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