Structure-Based Molecule Optimization via Gradient-Guided Bayesian Update

要約

構造ベース分子最適化 (SBMO) は、タンパク質標的に対して連続座標と離散型の両方を備えた分子を最適化することを目的としています。
画像での顕著な成功を考えると、生成モデルに勾配ガイダンスを適用することは有望な方向性ですが、離散データをガイダンスするのは困難であり、モダリティ間の不一致のリスクがあります。
この目的を達成するために、ベイズ推論を通じて導出された連続微分可能空間を活用し、SE(3) 等分散を維持しながら、異なるモダリティ間での共同ガイダンス信号を容易にする初の勾配ベースの SBMO フレームワークである分子結合最適化 (MolJO) を紹介します。
過去の履歴のスライディング ウィンドウ内で最適化する新しい後方修正戦略を導入し、最適化中の探索と活用の間のシームレスなトレードオフを可能にします。
私たちが提案する MolJO は、CrossDocked2020 ベン​​チマークで最先端のパフォーマンス (成功率 51.3%、Vina Dock -9.05、SA 0.78) を達成し、勾配ベースの対応物と比較して成功率が 4 倍以上、「Me-」が 2 倍以上向上しました。
3D ベースラインと同じくらい優れた比率。
さらに、多目的最適化や、R グループ最適化や足場ホッピングなどの医薬品設計における困難なタスクを含む幅広い最適化設定に MolJO を拡張し、その多用途性と可能性をさらに強調しています。

要約(オリジナル)

Structure-based molecule optimization (SBMO) aims to optimize molecules with both continuous coordinates and discrete types against protein targets. A promising direction is to exert gradient guidance on generative models given its remarkable success in images, but it is challenging to guide discrete data and risks inconsistencies between modalities. To this end, we leverage a continuous and differentiable space derived through Bayesian inference, presenting Molecule Joint Optimization (MolJO), the first gradient-based SBMO framework that facilitates joint guidance signals across different modalities while preserving SE(3)-equivariance. We introduce a novel backward correction strategy that optimizes within a sliding window of the past histories, allowing for a seamless trade-off between explore-and-exploit during optimization. Our proposed MolJO achieves state-of-the-art performance on CrossDocked2020 benchmark (Success Rate 51.3% , Vina Dock -9.05 and SA 0.78), more than 4x improvement in Success Rate compared to the gradient-based counterpart, and 2x ‘Me-Better’ Ratio as much as 3D baselines. Furthermore, we extend MolJO to a wide range of optimization settings, including multi-objective optimization and challenging tasks in drug design such as R-group optimization and scaffold hopping, further underscoring its versatility and potential.

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