Guided Multi-objective Generative AI to Enhance Structure-based Drug Design

要約

生成 AI は創薬に革命を起こす可能性を秘めています。
しかし、ディープラーニングの最近の進歩にも関わらず、既存のモデルでは、必要な物理化学的特性をすべて満たす分子を生成することはできません。
ここでは、構造ベースの医薬品設計のための拡散と多目的最適化を組み合わせた生成化学 AI である IDOLpro について説明します。
微分可能なスコアリング関数は、拡散モデルの潜在変数をガイドして未知の化学空間を探索し、新しいリガンドをコンピュータで生成し、複数のターゲットの物理化学的特性を最適化します。
2 つのベンチマーク セットで最適化された結合親和性と合成アクセス性を備えたリガンドを生成することで、プラットフォームの有効性を実証します。
IDOLpro は、各テスト セットで次に優れた最先端の方法よりも 10% ～ 20% 以上優れた結合親和性を持つリガンドを生成し、他の方法よりも一般に優れた合成アクセシビリティ スコアを備えたより多くの薬物様分子を生成します。
IDOLpro と薬物様分子の大規模データベースの古典的な仮想画面を直接比較します。
IDOLpro は、仮想スクリーンで見つかったどの分子よりも優れた結合親和性と合成アクセス性を備え、さまざまな重要な疾患関連標的の分子を生成できると同時に、100 倍以上高速で実行コストも低いことを示します。
実験用複合体のテストセットにおいて、IDOLpro は実験的に観察されたリガンドよりも優れた結合親和性を持つ分子を初めて生成しました。
IDOLpro は、他のスコアリング機能 (ADME-Tox など) に対応して、創薬のヒット検索、ヒットからリード、リードの最適化を加速します。

要約(オリジナル)

Generative AI has the potential to revolutionize drug discovery. Yet, despite recent advances in deep learning, existing models cannot generate molecules that satisfy all desired physicochemical properties. Herein, we describe IDOLpro, a generative chemistry AI combining diffusion with multi-objective optimization for structure-based drug design. Differentiable scoring functions guide the latent variables of the diffusion model to explore uncharted chemical space and generate novel ligands in silico, optimizing a plurality of target physicochemical properties. We demonstrate our platform’s effectiveness by generating ligands with optimized binding affinity and synthetic accessibility on two benchmark sets. IDOLpro produces ligands with binding affinities over 10%-20% better than the next best state-of-the-art method on each test set, producing more drug-like molecules with generally better synthetic accessibility scores than other methods. We do a head-to-head comparison of IDOLpro against a classic virtual screen of a large database of drug-like molecules. We show that IDOLpro can generate molecules for a range of important disease-related targets with better binding affinity and synthetic accessibility than any molecule found in the virtual screen while being over 100x faster and less expensive to run. On a test set of experimental complexes, IDOLpro is the first to produce molecules with better binding affinities than experimentally observed ligands. IDOLpro can accommodate other scoring functions (e.g. ADME-Tox) to accelerate hit-finding, hit-to-lead, and lead optimization for drug discovery.

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