SynthFormer: Equivariant Pharmacophore-based Generation of Molecules for Ligand-Based Drug Design

要約

創薬は複雑で資源集約的なプロセスであり、新薬を患者に届けるためには多大な時間とコストを投資する必要がある。最近の生成的機械学習（ML）手法の進歩は、化学的空間を効率的に探索することにより、初期段階の創薬を加速する有望な手段を提供する。本稿では、in silicoの生成的アプローチと実用的なin vitroの方法論の間のギャップを取り上げ、分子探索を最適化するための統合の必要性を強調する。SynthFormerは、ファーマコフォアの3D等変量エンコーダを利用し、合成可能な分子を合成ツリーとして生成する新しいMLモデルである。従来の手法とは異なり、SynthFormerは3D情報を組み込んで合成経路を提供するため、様々なタンパク質において良好なドッキングスコアを持つ分子を生成する能力が向上している。我々の貢献には、3D情報を用いた効率的な化学空間探索のための新しい方法論、3Dファーマコフォア表現を分子に変換するためのSynthformerと呼ばれる新しいアーキテクチャ、創薬最適化のための試薬を組織化する意味のある埋め込み空間が含まれる。Synthformerは、うまくドッキングする分子を生成し、合成経路に制限された後期段階の最適化を効果的に行うことができる。

要約(オリジナル)

Drug discovery is a complex and resource-intensive process, with significant time and cost investments required to bring new medicines to patients. Recent advancements in generative machine learning (ML) methods offer promising avenues to accelerate early-stage drug discovery by efficiently exploring chemical space. This paper addresses the gap between in silico generative approaches and practical in vitro methodologies, highlighting the need for their integration to optimize molecule discovery. We introduce SynthFormer, a novel ML model that utilizes a 3D equivariant encoder for pharmacophores to generate fully synthesizable molecules, constructed as synthetic trees. Unlike previous methods, SynthFormer incorporates 3D information and provides synthetic paths, enhancing its ability to produce molecules with good docking scores across various proteins. Our contributions include a new methodology for efficient chemical space exploration using 3D information, a novel architecture called Synthformer for translating 3D pharmacophore representations into molecules, and a meaningful embedding space that organizes reagents for drug discovery optimization. Synthformer generates molecules that dock well and enables effective late-stage optimization restricted by synthesis paths.

arxiv情報

提供元, 利用サービス

arxiv.jp, DeepL