Manifold-Constrained Nucleus-Level Denoising Diffusion Model for Structure-Based Drug Design

要約

人工知能モデルは、高い結合親和性を持つリガンドを生成する、構造ベースの薬剤設計において大きな可能性を示しています。
しかし、既存のモデルは、しばしば重要な物理的制約を見落としてきました。それは、引力と斥力のバランスによって支配される現象である分離違反を避けるために、原子は最小ペア距離を維持する必要があるということです。
このような分離違反を軽減するために、NucleusDiff を提案します。
原子核と多様体の間の距離制約を強制することにより、原子核とその周囲の電子雲の間の相互作用をモデル化します。
CrossDocked2020 データセットと新型コロナウイルス感染症の治療標的を使用して NucleusDiff を定量的に評価し、NucleusDiff が違反率を最大 100.00% 削減し、結合親和性を最大 22.16% 強化し、構造ベースの最先端モデルを上回ることを実証しました。
薬のデザイン。
また、マニホールド サンプリングによる定性分析も提供し、分離違反の低減と結合親和性の向上における NucleusDiff の有効性を視覚的に確認します。

要約(オリジナル)

Artificial intelligence models have shown great potential in structure-based drug design, generating ligands with high binding affinities. However, existing models have often overlooked a crucial physical constraint: atoms must maintain a minimum pairwise distance to avoid separation violation, a phenomenon governed by the balance of attractive and repulsive forces. To mitigate such separation violations, we propose NucleusDiff. It models the interactions between atomic nuclei and their surrounding electron clouds by enforcing the distance constraint between the nuclei and manifolds. We quantitatively evaluate NucleusDiff using the CrossDocked2020 dataset and a COVID-19 therapeutic target, demonstrating that NucleusDiff reduces violation rate by up to 100.00% and enhances binding affinity by up to 22.16%, surpassing state-of-the-art models for structure-based drug design. We also provide qualitative analysis through manifold sampling, visually confirming the effectiveness of NucleusDiff in reducing separation violations and improving binding affinities.

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