CardioGenAI: A Machine Learning-Based Framework for Re-Engineering Drugs for Reduced hERG Liability

要約

in vitro hERG イオンチャネル阻害とその後の in vivo QT 間隔延長（トルサード・ド・ポワントなどの不整脈の発症の重大な危険因子）との関連性は十分に確立されており、多くの場合、in vitro hERG 活性だけで不整脈の発症を終結させるのに十分である。
それ以外の点では有望な薬剤候補です。
したがって、医薬品開発の初期段階で hERG 活性化合物を同定するための高度な方法を開発すること、および hERG 耐性を軽減し、目標通りの効力を維持した再設計された化合物を提案するための高度な方法を開発することは、非常に興味深いことです。
この研究では、薬理活性を維持しながら hERG 活性を低下させるために開発薬と市販薬の両方を再設計するための機械学習ベースのフレームワークである CardioGenAI を紹介します。
このフレームワークには、hERG チャネル活性だけでなく、hERG チャネルによって誘発される不整脈原性の調節における潜在的な影響により、電位依存性 NaV1.5 および CaV1.2 チャネルに対する活性を予測するための新しい最先端の識別モデルが組み込まれています。
封鎖。
私たちは、hERG チャネルに対して高い親和性を示す FDA 承認の抗精神病薬であるピモジドに完全なフレームワークを適用し、100 個の洗練された候補を生成しました。
注目すべきことに、候補の中にはフルスピリレンが含まれており、このフルスピリレンはピモジドと同じ種類の薬物（ジフェニルメタン）に属し、したがって同様の薬理活性を有するが、hERG に対して 700 倍以上弱い結合を示します。
我々は、この方法を hERG 傾向を示す開発中の化合物に効果的に適用して、hERG 関連の安全性への懸念により停滞している医薬品開発プログラムを救済する手段を提供できると考えています。
さらに、識別モデルは、仮想スクリーニング パイプラインの効果的なコンポーネントとして独立して機能することもできます。
私たちはすべてのソフトウェアをオープンソースにしました。

要約(オリジナル)

The link between in vitro hERG ion channel inhibition and subsequent in vivo QT interval prolongation, a critical risk factor for the development of arrythmias such as Torsade de Pointes, is so well established that in vitro hERG activity alone is often sufficient to end the development of an otherwise promising drug candidate. It is therefore of tremendous interest to develop advanced methods for identifying hERG-active compounds in the early stages of drug development, as well as for proposing redesigned compounds with reduced hERG liability and preserved on-target potency. In this work, we present CardioGenAI, a machine learning-based framework for re-engineering both developmental and commercially available drugs for reduced hERG activity while preserving their pharmacological activity. The framework incorporates novel state-of-the-art discriminative models for predicting hERG channel activity, as well as activity against the voltage-gated NaV1.5 and CaV1.2 channels due to their potential implications in modulating the arrhythmogenic potential induced by hERG channel blockade. We applied the complete framework to pimozide, an FDA-approved antipsychotic agent that demonstrates high affinity to the hERG channel, and generated 100 refined candidates. Remarkably, among the candidates is fluspirilene, a compound which is of the same class of drugs (diphenylmethanes) as pimozide and therefore has similar pharmacological activity, yet exhibits over 700-fold weaker binding to hERG. We envision that this method can effectively be applied to developmental compounds exhibiting hERG liabilities to provide a means of rescuing drug development programs that have stalled due to hERG-related safety concerns. Additionally, the discriminative models can also serve independently as effective components of a virtual screening pipeline. We have made all of our software open-source.

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