Unveiling Molecular Moieties through Hierarchical Graph Explainability

要約

背景: グラフ ニューラル ネットワーク (GNN) は、in silico 仮想スクリーニングをサポートする強力なツールとして近年登場しました。
この研究では、グラフ畳み込みアーキテクチャを使用して非常に正確なマルチターゲット スクリーニングを実現する GNN を紹介します。
また、メッセージパッシングメカニズムを利用して、原子、環、分子全体のレベルで情報を直接捕捉するための階層型説明可能人工知能 (XAI) 手法も考案しました。
このようにして、生物活性の予測に関与する最も関連性の高い部分を見つけます。
結果: VS をサポートする 20 のサイクリン依存性キナーゼ標的に関する最先端の GNN 分類器を報告します。
私たちの分類器は、著者らが提案した以前の SOTA アプローチよりも優れた性能を発揮します。
さらに、CDK1 のみの高感度バージョンの GNN は、マルチクラス モデル固有のバイアスを回避するために、エクスプローラーを使用するように設計されています。
階層的説明者は、CDK1 に関する 19 の承認薬について専門化学者によって検証されています。
検査薬19品目のうち17品目について、説明者よりドッキング解析に基づく情報提供が行われました。
結論: 私たちのアプローチは、スクリーニングとヒットからリードまでのフェーズの両方を短縮するための有効なサポートです。
阻害作用に関与する分子の下部構造に関する詳細な知識は、計算化学者が分子の薬理機能についての洞察を得るのに役立ち、再利用の目的にも役立ちます。
科学的貢献声明: 私たちの研究の中核となる科学的革新は、リガンドベースの VS タスク用に訓練された GNN での階層 XAI アプローチの使用です。
階層的な説明を適用すると、構造的な情報も引き出す​​ことができます。

要約(オリジナル)

Background: Graph Neural Networks (GNN) have emerged in very recent years as a powerful tool for supporting in silico Virtual Screening. In this work we present a GNN which uses Graph Convolutional architectures to achieve very accurate multi-target screening. We also devised a hierarchical Explainable Artificial Intelligence (XAI) technique to catch information directly at atom, ring, and whole molecule level by leveraging the message passing mechanism. In this way, we find the most relevant moieties involved in bioactivity prediction. Results: We report a state-of-the-art GNN classifier on twenty Cyclin-dependent Kinase targets in support of VS. Our classifier outperforms previous SOTA approaches proposed by the authors. Moreover, a CDK1-only high-sensitivity version of the GNN has been designed to use our explainer in order to avoid the inherent bias of multi-class models. The hierarchical explainer has been validated by an expert chemist on 19 approved drugs on CDK1. Our explainer provided information in accordance to the docking analysis for 17 out of the 19 test drugs. Conclusion: Our approach is a valid support for shortening both the screening and the hit-to-lead phase. Detailed knowledge about the molecular substructures that play a role in the inhibitory action, can help the computational chemist to gain insights into the pharmacophoric function of the molecule also for repurposing purposes. Scientific Contribution Statement: The core scientific innovation of our work is the use of a hierarchical XAI approach on a GNN trained for a ligand-based VS task. The application of the hierarchical explainer allows for eliciting also structural information…

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