AUTODIFF: Autoregressive Diffusion Modeling for Structure-based Drug Design

要約

標的タンパク質にしっかりと結合できる分子を生成することを目的とした構造に基づくドラッグデザイン（SBDD）は、創薬における重要な問題であり、これまでのアプローチは初期の成功を収めています。
しかし、既存の手法のほとんどは依然として無効な局所構造や非現実的な立体配座の問題に悩まされており、これらは主に結合角やねじれ角の傾きが不十分であることが原因です。
これらの問題を軽減するために、拡散ベースのフラグメントごとの自己回帰生成モデルである AUTODIFF を提案します。
具体的には、最初に分子の局所構造の立体構造を保存するコンフォーマルモチーフと呼ばれる新しい分子集合戦略を設計し、次にタンパク質-リガンド複合体とSE(3)等価畳み込みネットワークとの相互作用をコード化し、分子モチーフを生成します。
-拡散モデリングを使用したモチーフ。
さらに、生成される分子の分子量を同じ範囲に制限することで SBDD の評価枠組みを改善し、評価をより公平かつ実用的なものにする新しい指標も追加しました。
CrossDocked2020 での広範な実験により、高い結合親和性を維持しながら、有効な構造と立体構造を持つ現実的な分子を生成する点で、私たちのアプローチが既存のモデルよりも優れていることが実証されました。

要約(オリジナル)

Structure-based drug design (SBDD), which aims to generate molecules that can bind tightly to the target protein, is an essential problem in drug discovery, and previous approaches have achieved initial success. However, most existing methods still suffer from invalid local structure or unrealistic conformation issues, which are mainly due to the poor leaning of bond angles or torsional angles. To alleviate these problems, we propose AUTODIFF, a diffusion-based fragment-wise autoregressive generation model. Specifically, we design a novel molecule assembly strategy named conformal motif that preserves the conformation of local structures of molecules first, then we encode the interaction of the protein-ligand complex with an SE(3)-equivariant convolutional network and generate molecules motif-by-motif with diffusion modeling. In addition, we also improve the evaluation framework of SBDD by constraining the molecular weights of the generated molecules in the same range, together with some new metrics, which make the evaluation more fair and practical. Extensive experiments on CrossDocked2020 demonstrate that our approach outperforms the existing models in generating realistic molecules with valid structures and conformations while maintaining high binding affinity.

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