Modeling Path Importance for Effective Alzheimer’s Disease Drug Repurposing

要約

最近、薬物の再利用が、アルツハイマー病創薬のための効果的かつ資源効率の高いパラダイムとして浮上しています。
薬物再利用のためのさまざまな方法の中でも、ネットワークベースの方法は、タンパク質間相互作用などの複数の相互作用タイプを統合する複雑なネットワークを活用して、候補薬物をより効果的に特定できるため、有望な結果を示しています。
ただし、既存のアプローチは通常、ネットワーク内の同じ長さのパスが薬物の治療効果を特定する上で同等の重要性を持つことを前提としています。
他のドメインでは、同じ長さのパスが必ずしも同じ重要性を持たないことがわかっています。
したがって、この仮定に依存することは、薬物の再利用の試みにとって有害で​​ある可能性があります。
この研究では、AD 薬物再利用のための新しいネットワークベースの方法である MPI (Modeling Path Importance) を提案します。
MPI は、学習されたノードの埋め込みによって重要なパスに優先順位を付けるという点で独特であり、ネットワークの豊富な構造情報を効果的にキャプチャできます。
したがって、学習された埋め込みを活用することで、MPI はパス間の重要性を効果的に区別できるようになります。
当社では、主にネットワーク内の薬剤と AD 間の最短経路に基づいて抗 AD 薬候補を特定する、一般的に使用されているベースライン方法に対して MPI を評価します。
MPI は、上位 50 位にランク付けされた医薬品の中で、ベースラインと比較して抗 AD の証拠を持つ医薬品を 20.0% 多く優先していることがわかります。
最後に、保険請求データから作成されたコックス比例ハザード モデルは、エトドラク、ニコチン、および BBB 交差 ACE-INH の使用がアルツハイマー病のリスクを低下させるものであることを特定するのに役立ち、そのような薬剤が再利用の有力な候補である可能性があり、再利用されるべきであることを示唆しています。
今後の研究でさらに詳しく調査されます。

要約(オリジナル)

Recently, drug repurposing has emerged as an effective and resource-efficient paradigm for AD drug discovery. Among various methods for drug repurposing, network-based methods have shown promising results as they are capable of leveraging complex networks that integrate multiple interaction types, such as protein-protein interactions, to more effectively identify candidate drugs. However, existing approaches typically assume paths of the same length in the network have equal importance in identifying the therapeutic effect of drugs. Other domains have found that same length paths do not necessarily have the same importance. Thus, relying on this assumption may be deleterious to drug repurposing attempts. In this work, we propose MPI (Modeling Path Importance), a novel network-based method for AD drug repurposing. MPI is unique in that it prioritizes important paths via learned node embeddings, which can effectively capture a network’s rich structural information. Thus, leveraging learned embeddings allows MPI to effectively differentiate the importance among paths. We evaluate MPI against a commonly used baseline method that identifies anti-AD drug candidates primarily based on the shortest paths between drugs and AD in the network. We observe that among the top-50 ranked drugs, MPI prioritizes 20.0% more drugs with anti-AD evidence compared to the baseline. Finally, Cox proportional-hazard models produced from insurance claims data aid us in identifying the use of etodolac, nicotine, and BBB-crossing ACE-INHs as having a reduced risk of AD, suggesting such drugs may be viable candidates for repurposing and should be explored further in future studies.

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