Pareto Optimization to Accelerate Multi-Objective Virtual Screening

要約

治療用分子の発見は、基本的に多目的最適化問題です。
この問題の 1 つの定式化は、標的タンパク質に対する強い結合親和性、最小限のオフターゲット相互作用、および適切な薬物動態特性を同時に示す分子を同定することです。
アクティブラーニングを使用して強力なバインダーの同定を加速する以前の研究に触発され、多目的ベイジアン最適化を実装して、複数プロパティの仮想スクリーニングの計算コストを削減し、それをドッキングスコアに基づいて選択的であると予測されるリガンドの同定に適用します。
オンターゲットとオフターゲットに。
3 つのケーススタディにわたって、パレート最適化がスカラー化よりも優れていることを示します。
さらに、開発した最適化ツールを使用して、400 万を超える分子の仮想ライブラリーから EGFR と IGF1R の選択的二重阻害剤であると予測される分子を検索し、ライブラリーのわずか 8% を探索した後、ライブラリーのパレート フロントを形成する分子の 100% を取得しました。
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このワークフローと関連するオープンソース ソフトウェアは、分子設計プロジェクトのスクリーニングの負担を軽減することができ、結合予測やその他の分子特性の精度を向上させることを目的とした研究を補完します。

要約(オリジナル)

The discovery of therapeutic molecules is fundamentally a multi-objective optimization problem. One formulation of the problem is to identify molecules that simultaneously exhibit strong binding affinity for a target protein, minimal off-target interactions, and suitable pharmacokinetic properties. Inspired by prior work that uses active learning to accelerate the identification of strong binders, we implement multi-objective Bayesian optimization to reduce the computational cost of multi-property virtual screening and apply it to the identification of ligands predicted to be selective based on docking scores to on- and off-targets. We demonstrate the superiority of Pareto optimization over scalarization across three case studies. Further, we use the developed optimization tool to search a virtual library of over 4M molecules for those predicted to be selective dual inhibitors of EGFR and IGF1R, acquiring 100% of the molecules that form the library’s Pareto front after exploring only 8% of the library. This workflow and associated open source software can reduce the screening burden of molecular design projects and is complementary to research aiming to improve the accuracy of binding predictions and other molecular properties.

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