A Deep Neural Network — Mechanistic Hybrid Model to Predict Pharmacokinetics in Rat

要約

医薬品または農薬としての小分子の開発における重要な側面は、静脈内および経口投与後の全身的利用可能性です。潜在的な候補の化学構造から全身的利用可能性を予測することは、焦点を絞ることができるため、非常に望ましいです。
有利な動態プロファイルを備えた化合物の医薬品または農薬の開発。
ただし、その可用性は分子特性、生物学、生理学の間の複雑な相互作用の結果であり、トレーニング データはまれであるため、そのような予測は困難です。この研究では、以前に開発されたハイブリッド モデルを改良します [34]。
総経口曝露の場合の変化倍数誤差の中央値は 2.85 から 2.35 に、静脈内投与の場合は 1.95 から 1.62 に減少しました。
これは、より大きなデータセットでトレーニングし、ニューラル ネットワーク アーキテクチャと機械モデルのパラメータ化を改善することによって実現されます。
さらに、追加のエンドポイントを予測し、性別や剤形などのさまざまな共変量を処理するためのアプローチを拡張します。純粋な機械学習モデルとは対照的に、私たちのモデルは、トレーニングされていない新しいエンドポイントを予測できます。
モデルは合計エクスポージャについてのみトレーニングされている一方で、最初の 24 時間のエクスポージャを予測することによってこの機能を実証します。

要約(オリジナル)

An important aspect in the development of small molecules as drugs or agro-chemicals is their systemic availability after intravenous and oral administration.The prediction of the systemic availability from the chemical structure of a poten-tial candidate is highly desirable, as it allows to focus the drug or agrochemicaldevelopment on compounds with a favorable kinetic profile. However, such pre-dictions are challenging as the availability is the result of the complex interplaybetween molecular properties, biology and physiology and training data is rare.In this work we improve the hybrid model developed earlier [34]. We reducethe median fold change error for the total oral exposure from 2.85 to 2.35 andfor intravenous administration from 1.95 to 1.62. This is achieved by trainingon a larger data set, improving the neural network architecture as well as theparametrization of mechanistic model. Further, we extend our approach to predictadditional endpoints and to handle different covariates, like sex and dosage form.In contrast to a pure machine learning model, our model is able to predict newend points on which it has not been trained. We demonstrate this feature by1predicting the exposure over the first 24h, while the model has only been trainedon the total exposure.

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