Pathology Steered Stratification Network for Subtype Identification in Alzheimer’s Disease

要約

アルツハイマー病 (AD) は、ベータアミロイド、病的タウ、神経変性を特徴とする不均一な多因子神経変性疾患です。
アルツハイマー病の末期段階では効果的な治療法はなく、早期の介入が求められています。
しかし、アルツハイマー病のサブタイプを同定する既存の統計的推論アプローチは、病理学的領域の知識を無視しているため、場合によっては本質的な神経学的原則と矛盾する誤った結果が生じる可能性があります。
システム生物学モデリングと機械学習を統合して、反応拡散モデルを通じてアルツハイマー病病理学における確立された領域知識を組み込む新しい病理学誘導層別ネットワーク (PSSN) を提案します。このモデルでは、主要なバイオマーカー間の非線形相互作用と脳構造ネットワークに沿った拡散を考慮します。
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縦方向のマルチモーダルな神経画像データでトレーニングされた生物学的モデルは、個々の進行パターンを捉える長期的な軌跡を予測し、利用可能なまばらな画像データ間のギャップを埋めます。
次に、時空間ダイナミクスを活用し、神経学的検査と臨床プロファイルを関連付け、サブタイプ割り当て確率を個別に生成するために、深い予測ニューラル ネットワークが構築されます。
さらに、広範なシミュレーションを通じてサブタイプ遷移確率を定量化するための進化的疾患グラフを特定します。
私たちの層別化は、さまざまな臨床スコアのクラスター間の不均一性とクラスター内の均一性の両方において優れたパフォーマンスを達成します。
高齢者集団の濃縮サンプルに私たちのアプローチを適用すると、AD スペクトルにわたる 6 つのサブタイプが特定され、各サブタイプは臨床転帰と一致する独特のバイオマーカー パターンを示します。
PSSN は、発症前の診断に関する洞察と臨床治療に関する実践的なガイダンスを提供します。これらは、他の神経変性疾患にもさらに一般化できる可能性があります。

要約(オリジナル)

Alzheimer’s disease (AD) is a heterogeneous, multifactorial neurodegenerative disorder characterized by beta-amyloid, pathologic tau, and neurodegeneration. There are no effective treatments for Alzheimer’s disease at a late stage, urging for early intervention. However, existing statistical inference approaches of AD subtype identification ignore the pathological domain knowledge, which could lead to ill-posed results that are sometimes inconsistent with the essential neurological principles. Integrating systems biology modeling with machine learning, we propose a novel pathology steered stratification network (PSSN) that incorporates established domain knowledge in AD pathology through a reaction-diffusion model, where we consider non-linear interactions between major biomarkers and diffusion along brain structural network. Trained on longitudinal multimodal neuroimaging data, the biological model predicts long-term trajectories that capture individual progression pattern, filling in the gaps between sparse imaging data available. A deep predictive neural network is then built to exploit spatiotemporal dynamics, link neurological examinations with clinical profiles, and generate subtype assignment probability on an individual basis. We further identify an evolutionary disease graph to quantify subtype transition probabilities through extensive simulations. Our stratification achieves superior performance in both inter-cluster heterogeneity and intra-cluster homogeneity of various clinical scores. Applying our approach to enriched samples of aging populations, we identify six subtypes spanning AD spectrum, where each subtype exhibits a distinctive biomarker pattern that is consistent with its clinical outcome. PSSN provides insights into pre-symptomatic diagnosis and practical guidance on clinical treatments, which may be further generalized to other neurodegenerative diseases.

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